El término “Encefalomiopatías mitocondriales” (MEs) fue acuñado por Shapira en 1977 para describir la participación simultánea del sistema nervioso central (SNC) y músculo esquelético. El SNC es metabólicamente muy exigente y por lo tanto vulnerable a los defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. La implicación cerebelosa, leucoencefalopatía, necrosis estriatal bilateral son todas manifestaciones de desordenes mitocondriales específicos. La implicación del SNC subclínica está presente en el aparentemente miopático puro oftalmoplejía externa progresiva (PEO). La epilepsia y migraña son eventos comunes, particularmente en los síndromes MERRF y MELAS, y la epilepsia influye fuertemente en el curso y el pronóstico de las enfermedades mitocondriales, a menudo provocando condiciones potencialmente mortales como crisis metabólica o SLEs. En nuestra cohorte de 93 pacientes mitocondriales (edad 16-78), la migraña fue reportada en 35,5 % con una prevalencia mucho mayor en comparación con la población general independientemente de género, el genotipo o fenotipo. La migraña sin aura fue el dolor de cabeza más común (84,8 %). Los pacientes mitocondriales con migraña demostraron (vs. no migrañosos) menor de edad, significativamente mayor prevalencia de la epilepsia (p = 0.0103), mioclonía (p = 0.0309), episodios similares a ictus (p = 0.0290), anormalidades lentas focales en el EEG (p = 0.0359) y anormalidades focales epilépticas en el EEG (p = 0.0425). En la misma serie, 40,5 % de los 93 pacientes demostrados anormalidades epileptiformes que consiste en actividades de ondas lentas focales o focales múltiples y puntas, y 21,5% presentaba epilepsia clínicamente manifiesta (crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria), en su mayoría, pero no sólo, MELAS y MERRF. Así, la migraña y epilepsia no son aspectos meramente fenotípicos de MEs específicos sino más bien la expresión de la vulnerabilidad del sistema nervioso central, probablemente relacionada con defectos de la cadena respiratoria. Nuestros datos apoyan la hipótesis de que la disfunción mitocondrial juega un papel clave en la fisiopatología de la migraña y la epilepsia. Los episodios similares a ictus (SLEs) son el sello distintivo de MELAS, y puede observarse incluso en otro MEs, como trastornos relacionados con POLG1. El MELAS se caracteriza por déficit neurológico repentino similar a los trazos vasculares, pero todavía se discute la patofisiología de SLEs. De 41 SLEs en nuestros pacientes con la mutación de A3243G MELAS, 64% había seguido de migraña y 74% se asociaron con convulsiones. Los ataques implicaron el lóbulo occipital (62 %), parietal (59 %) y temporal (51 %). Las lesiones agudas fueron bilaterales en el 66 % de SLEs y simétrica en el inicio en 51% con una incidencia muy elevada, en comparación con ictus vasculares, de síndromes clínicos bilaterales como pérdida visual cortical o sordera cortical. La IRM de cerebro demostró lesiones corticales y subcorticales con distribución no vascular, comportamiento migratorio y un patrón mixto de difusión restringida y aumento en los mapas ADC. La resonancia magnética de seguimiento demostró reversibilidad parcial de las lesiones, con el desarrollo subsecuente de necrosis pseudolaminar y gliosis. Sin embargo, la atrofia cerebral y cerebelosa excedió con mucho la extensión de SLEs demostrando dos mecanismos en la fisiopatogenia MELAS: pérdida abrupta de la función debido a la lesión de la célula seguida de recuperación parcial y un proceso independiente de degenerativo lentamente progresivo. Al lado de las manifestaciones clásicas de SNC, la demencia y los signos extrapiramidales pueden estar también presentes en trastornos mitocondriales, en algún momento domina el fenotipo. En nuestros pacientes, el deterioro cognitivo fue frecuente revela un patrón constante independiente del fenotipo. El control mental, la memoria a corto plazo y la atención visual selectiva en realidad fueron selectivamente deterioradas en el 75 % de los pacientes, pero el deterioro intelectual global o la demencia, según los criterios del DSM-5, también estuvo presente en una minoría de casos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer como síndromes. No encontramos ninguna correlación estricta entre los perfiles neuropsicológicos, y edad, fenotipos clínicos y genética, apoyando otra vez la idea de que incluso cognitivos están relacionados a la disfunción mitocondrial y no a los efectos de cambios genéticos específicos. Así, las imágenes del cerebro, en nuestra cohorte, los resultados anormales de MRI, excluyendo SLEs, consistió en atrofia cortical cerebral (35 pacientes), atrofia cerebelosa (24 pacientes), atrofia del tronco cerebral (11 pacientes), anormalidades de la materia blanca (45 pacientes) y cambios de señal en la sustancia gris profunda (25 pacientes). La atrofia del cerebro fue severa, global y progresiva de MELAS, más ligera y muy estable en MERRF y sobre todo ausente en PEO. El estudio por espectroscopia de resonancia magnética del protón (H1-MRS) reveló los espectros normales en todos los pacientes con uno o múltiples deleciones del ADN mitocondrial en cualquier etapa de la enfermedad, independientemente de la severidad del fenotipo y la implicación del SNC. En cambio, en pacientes portadores de A8344G o los pacientes no-MELAS de A3243G encontramos un mayor pico de compuestos que contienen colina (Cho), reducción variable de N-acetil-L-aspartato (NAA) y ningún pico de lactato (LA) en el cerebro, mientras que en una minoría de estos pacientes LA estaba presente en el LCR. En MELAS, LA en lugar de otro fue encontrada en ambas áreas del cerebro, afectadas y no afectadas, y en el LCR. La neuroimagen, espectroscopia de IRM y los estudios funcionales, como en vivo, biomarcadores, puede ayudar a caracterizar mejor las MEs. La resonancia magnética puede identificar un patrón común en pacientes con MD, pero sólo la integración con MRS, puede proporcionar información útil para guiar los estudios genéticos y el seguimiento en este grupo heterogéneo de trastornos. Además, las anormalidades mitocondriales también pueden presentar en común las enfermedades neurodegenerativas, lo que implica una relación mecanicista entre la disfunción mitocondrial y la neurodegeneración. Así, hay una fuerte necesidad de biomarcadores. El uso apropiado de biomarcadores confiables de hecho puede ser útil: a) Para identificar los principales trastornos mitocondriales entre enfermedades comunes, b) Para caracterizar la disfunción mitocondrial en las enfermedades neurodegenerativas, c) Para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, d) En la definición de historia natural, e) Para caracterizar y comprender mejor los mecanismos de la disfunción mitocondrial que conducen a fenotipos heterogéneos, f) Para orientar las estrategias terapéuticas.

Encefalomiopatías mitocondriales

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